1) Свободные радикалы, такие как активные формы кислорода, образуются в ходе различных биохимических реакций и клеточных функций (таких как метаболизм митохондрий). Устойчивое образование прооксидантов (свободных радикалов) обычно уравновешивается аналогичной скоростью потребления антиоксидантов. Окислительный стресс возникает в результате дисбаланса между образованием и нейтрализацией прооксидантов. Различные патологические процессы нарушают этот баланс, увеличивая образование свободных радикалов пропорционально имеющимся антиоксидантам (таким образом, окислительный стресс). Примерами повышенного образования свободных радикалов являются активация иммунных клеток, воспаление, ишемия, инфекция, рак и так далее. Образование свободных радикалов и влияние этих токсичных молекул на функцию клеток (что может привести к гибели клеток) в совокупности называются «окислительным стрессом». Эти свободные радикалы представляют собой высокореактивные, нестабильные молекулы, имеющие неспаренный электрон во внешней оболочке. Они вступают в реакцию (окисляют) с различными клеточными компонентами, включая ДНК, белки, липиды / жирные кислоты и конечные продукты гликирования (например, карбонилы). Эти реакции между клеточными компонентами и свободными радикалами приводят к повреждению ДНК, нарушению работы митохондрий, повреждению клеточных мембран и, в конечном счете, к гибели клеток (апоптоз — термин, обозначающий запрограммированную клеточную гибель).
2) Свободные радикалы, как правило, представляют собой активные формы кислорода или азота. Примерами свободных радикалов (окисляющих молекул) являются перекись водорода, гидроксильный радикал, оксид азота, пероксинитрит, синглетный кислород, супероксидный анион и пероксильный радикал. Супероксид образуется с помощью нескольких клеточных оксидазных систем (ферментативных реакций). После образования он участвует в нескольких реакциях с образованием различных свободных радикалов, таких как перекись водорода, пероксинитрит и т.д. В свою очередь, это может привести к образованию побочных продуктов цепной реакции, которые также повреждают клетки (например, продукты перекисного окисления липидов). Примером очень мощного свободного радикала является пероксинитрит, который в 1000 раз более эффективен как окисляющее соединение, чем перекись водорода. Маркеры образования пероксинитритов (такие как нитротирозины или изопростаны) можно обнаружить при многих болезненных состояниях, включая болезнь Альцгеймера, Паркинсона, хронические заболевания сердца, печени, очаги воспаления и так далее. Таким образом, избыточное образование свободных радикалов связано со многими болезненными состояниями. Воспаление, плохой кровоток, дегенеративные заболевания и воздействие токсинов, помимо других механизмов, приводят к окислительному стрессу.
Широкий спектр заболеваний свидетельствует об избыточном образовании свободных радикалов, окислительном стрессе и недостаточной антиоксидантной активности. Некоторыми примерами являются нейродегенеративные заболевания (см. ниже), болезни сердца, ВИЧ-инфекция, синдром хронической усталости, гепатит, рак, аутоиммунные заболевания и т.д.
3) Антиоксиданты — это молекулы или соединения, которые действуют как поглотители свободных радикалов. Большинство антиоксидантов являются донорами электронов и вступают в реакцию со свободными радикалами с образованием безвредных конечных продуктов, таких как вода. Эти антиоксиданты связывают и инактивируют свободные радикалы. Таким образом, антиоксиданты защищают от окислительного стресса и предотвращают повреждение клеток. По определению, окислительный стресс возникает, когда образование свободных радикалов несбалансировано пропорционально защитным антиоксидантам. Есть много примеров антиоксидантов:
Внутриклеточные ферменты: супероксиддисмутаза (СОД), глутатионпероксидаза
Эндогенные молекулы: глутатион (GSH), суфгидрильные группы, альфа-липоевая кислота, CoQ 10, тиоредоксин
Основные питательные вещества: витамин С, витамин Е, селен, N-ацетилицистеин (NAC)
Пищевые соединения: биофлавоноиды, проантоцианиданы
4) Все клетки содержат внутриклеточные антиоксиданты (такие как супероксиддисмутаза и глутатион), которые очень важны для постоянной защиты всех клеток от окислительного стресса. Глутатион (GSH) очень важен как внутриклеточный антиоксидант. Было обнаружено, что уровень GSH низкий при многих болезненных состояниях (включая практически все отмеченные выше), что указывает на окислительный стресс и недостаточную антиоксидантную активность, чтобы «не отставать» от свободных радикалов. Поддержание и улучшение уровня GSH может быть важным при этих заболеваниях.
Существует несколько способов повысить уровень GSH. GSH можно давать в качестве добавки, но он не очень хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта (вторично по отношению к ферменту, который его инактивирует). Цистеин является основным (ограничивающим скорость) предшественником выработки GSH. N-ацетилцистеин (NAC), вероятно, является лучшим способом введения цистеина, поскольку он более стабилен и очень эффективен в повышении уровня GSH. Альфа-липоевая кислота и витамин С увеличивают внутреннюю переработку GSH, тем самым повышая уровень GSH.
5) GSH (Глутатион) важен для нормального функционирования иммунных клеток. Низкие уровни GSH были связаны с нарушением иммунной функции. Снижение уровня GSH ухудшает пролиферацию и активацию Т-клеток. Другими нарушениями иммунной функции, связанными со снижением уровня GSH, являются нарушение выработки IL-2, нарушение реакции IL-2 и сдвиг в сторону TH2-ответа по сравнению с TH1. Восстановление уровня GSH до нормального уровня может быть важным для нормализации иммунной функции.
TNF альфа (основной провоспалительный цитокин) ослабляет выработку GSH несколькими механизмами, что приводит к снижению уровня GSH. Кроме того, окислительный стресс увеличивает выработку TNF альфа. Следовательно, нарушения GSH и усиленная выработка/активация TNF альфа приводят к патогенной «петле» или порочному кругу.
Окислительный стресс при неврологических заболеваниях
Окислительный стресс широко изучался при неврологических заболеваниях, включая болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, рассеянный склероз, БАС, СПИД-деменцию и так далее. Это неудивительно, поскольку мозг (нервные клетки) особенно восприимчив к окислительному стрессу и последующему повреждению клеток (включая гибель клеток). Считается, что при таком заболевании, как болезнь Альцгеймера, окислительный стресс / окислительное повреждение играют ключевую роль в потере нейронов и прогрессировании деменции.
Антиоксиданты, которые эффективно проникают в нервную систему, повышают уровень GSH, сами действуют как антиоксиданты и хорошо всасываются из желудочно-кишечного тракта, были бы идеальными кандидатами для защиты мозга и нервной системы от окислительного стресса / повреждения. NAC, альфа-липоевая кислота и, вероятно, CoQ 10 соответствуют таким характеристикам этих важных свойств. Ярким примером является использование этих антиоксидантов для защиты / профилактики болезни Альцгеймера, Паркинсона и так далее. Определенные микроэлементы необходимы для функционирования определенных антиоксидантов (например, селен и цинк).
Окислительный стресс и синдром хронической усталости
Ниже приведен пример потенциальной последовательности событий, при которых избыточно образуются свободные радикалы, играющие роль в синдроме хронической усталости.
Активная инфекция HHV-6 встречается у пациентов с СХУ
Активная инфекция HHV-6 различных клеток (таких как лейкоциты) является мощным индуктором фактора некроза опухоли альфа (мощный провоспалительный цитокин).
TNF альфа приводит к образованию избытка свободных радикалов, в частности пероксинитрита
TNF альфа также снижает уровень GSH
Образующиеся свободные радикалы (такие как пероксинитрит) могут повреждать клетки, снижать иммунную функцию, приводить к значительному нарушению работы клеток и их гибели
Сообщалось об увеличении количества свободных радикалов и низком уровне GSH при СХУ
Свободные радикалы также могут приводить к образованию других окислительных молекул. Примером при СХУ является образование изопростанов (реакция пероксинитрита с простагландинами). Сообщалось о повышенных уровнях изопростанов у пациентов с СХУ. Изопростаны сами по себе могут действовать как свободные радикалы, но также являются очень сильными сосудосуживающими средствами (таким образом, могут ухудшать кровоток). Затем это может привести к порочному циклу (выработка цитокинов и плохой кровоток / образование свободных радикалов / повреждение клеток / снижение иммунной функции / снижение внутренней антиоксидантной активности / образование изопростана, которое вызывает дальнейшее повреждение свободными радикалами и уменьшает кровоток / результирующая выработка цитокинов (TNF альфа) / больше свободных радикалов / повторите цикл).
Список литературы: Окислительный стресс, нейродегенеративные заболевания (болезнь Альцгеймера, Паркинсона) и антиоксиданты (GSH)
Холливелл Б. Роль свободных радикалов в нейродегенеративных заболеваниях: терапевтические последствия для антиоксидантного лечения.
Марксбери, Р. Гипотеза окислительного стресса при болезни Альцгеймера. Свободный радик Биол Мед.
Пратико Д., Кларк К.М., Лиун Ф. и др. Усиление окислительного стресса мозга при умеренных когнитивных нарушениях: возможный предиктор болезни Альцгеймера.
Омар РА, Чиан Ю.Дж., Андорн А.К. и др. Повышают экспрессию, но снижают активность антиоксидантных ферментов при болезни Альцгеймера.
Ван Дайк К. Возможная роль пероксинитрита в развитии болезни Альцгеймера: простая гипотеза, которую можно было бы проверить более тщательно.
Пэрис Д, Паркер Та, Таун Т и др. Роль пероксинитрита в вазоактивном и цитотоксическом эффектах бета-амилоидного пептида Альцгеймера-40.
Смит М.А., Ричи Харрис П.Л., Сэйр Л.М. и др. Широко распространенное повреждение, опосредованное пероксинитритом, при болезни Альцгеймера.
Чао К.С., Ху С. Фактор некроза опухоли-альфа усиливает нейротоксичность глутамата в культурах клеток головного мозга плода человека.
Се Зи, Вэй М, Морган и др. Пероксинитрит опосредует нейротоксичность бета-пептида амилоида-42 и активированной липополисахаридами микроглии.
Патрико Д., Рейсс П., Тан Л.Х. и др. Локальное и системное повышение перекисного окисления липидов после экспериментальной черепно-мозговой травмы средней тяжести.
Монтин Т.Дж., Марксбери Р.Р., Морроу Дж. Д. и др. Уровень F2-изопростана в спинномозговой жидкости повышается при болезни Альцгеймера.