Деменция определяется как приобретенное стойкое нарушение интеллектуальных функций с нарушением по крайней мере трех из следующих: 1) языка, 2) памяти, 3) визуально-пространственных навыков, 4) эмоций / личности, 5) когнитивных способностей (абстракция, расчет, суждение). Большинство пациентов с деменцией демонстрируют снижение интеллектуальных функций с течением времени. Существует множество причин слабоумия, включая дегенеративные расстройства (например, болезнь Альцгеймера) и широкий спектр заболеваний.
Наиболее распространенной формой деменции и прототипом для изучения деменции является болезнь Альцгеймера (БА). В 1907 году Алоис Альцгеймер сообщил о 56-летней женщине с прогрессирующим снижением психического статуса в течение 5 лет, приведшим к смерти. При вскрытии он отметил некоторые необычные характеристики мозга при специальном окрашивании, которые он назвал нейрофибриллярными клубками и старческими бляшками. Первоначально считалось, что патологические изменения AD применимы только к пресенильной деменции, но позже было признано, что те же изменения наблюдаются и при старческой деменции. БА на сегодняшний день является наиболее распространенным дегенеративным заболеванием головного мозга. БА влияет на ~ 10% населения в возрасте > 65 лет. В развитых странах БА связана с инсультом как 3-я по значимости причина смерти. К 80 годам почти у 30% населения разовьется тот или иной тип деменции с преобладанием БА. Генетика играет определенную роль в риске развития БА. Было описано несколько мутаций, которые приводят к клинической БА, однако эти специфические мутации редки с точки зрения общего процента случаев БА. При спорадической БА (которая, безусловно, наиболее распространена) родственники пациента с БА по-прежнему имеют повышенный риск развития БА по сравнению с населением в целом. Было показано, что один генетический признак, называемый аполипопротеином Е4 (который участвует в транспорте холестерина), увеличивает пожизненный риск развития БА на 45-60%. Однако БА может возникать случайным образом без известных факторов риска.
Неизменным следствием БА является гибель нейронов (нервных клеток), приводящая к атрофии мозга. Факторы, участвующие в гибели нейронов, включают генетику, изменения в клеточном процессинге белка-предшественника амилоида (APP), аномальное фосфорилирование тау-белка и окислительное повреждение. Амилоидные бляшки (такие же, как старческие бляшки, первоначально описанные Альцгеймером) состоят из внеклеточных отложений белка, состоящего из 39-42 аминокислот. Форма из 42 аминокислот, называемая бета-амилоидом, гораздо менее растворима, чем другие формы, и считается наиболее токсичной формой. В образовании амилоида участвуют несколько ферментов, называемых секретазами. Нарушения в работе этих ферментов могут играть определенную роль в образовании бета-амилоида.
Окислительный стресс в нервной системе тесно связан с отложениями амилоида и повреждением клеток при БА. Доказательства наличия конечных продуктов окислительного стресса, называемых нитотирозинами, обнаружены в нейрофибриллярных клубках БА. Бета-амилоид вызывает окислительный стресс. Кроме того, воспаление и окислительный стресс приводят к образованию большего количества бета-амилоида. Это может создать порочный круг между бета-амилоидом и образованием свободных радикалов (окислительный стресс). Сообщалось о снижении уровня антиоксидантов, таких как глутатион (GSH), в мозге при БА. In vitro GSH может защищать нейроны от вызванного бета-амилоидом окислительного повреждения и гибели клеток (апоптоз, запрограммированная гибель клеток). Лечение, направленное на улучшение окислительного баланса в нервной системе, уменьшение образования бета-амилоида (а также его последствий) и уменьшение воспаления, может быть защитным при БА. Улучшение антиоксидантного баланса в нервной системе и нейронах (например, улучшение уровня GSH) может помочь защитить от развития БА.
Другая распространенная форма слабоумия называется сосудистой деменцией. Это часто называют слабоумием, вызванным «мини-инсультами». Факторы риска развития такой деменции аналогичны другим рискам сердечно-сосудистых заболеваний, включая семейный анамнез, повышенный уровень липидов, сахарный диабет, курение и предшествующий инсульт. Как и при БА, было показано, что окислительный стресс участвует в повреждении нервной системы у этих пациентов. Это неудивительно, поскольку ишемия (плохой кровоток в сосудах) связана с окислительным стрессом.
Болезнь Паркинсона (БП) является вторым по распространенности дегенеративным заболеванием нервной системы. БП — это синдром, характеризующийся сочетанием тремора, ригидности, брадикинезии (замедленных движений), нарушения походки и слабоумия. БП обычно начинается в среднем возрасте и в более поздние годы и прогрессирует с течением времени. Распространенность составляет 1-2 на 1000 в общей популяции и приближается к 1% в возрасте старше 65 лет. Едва заметные признаки паркинсонизма чрезвычайно распространены у пожилых людей: 50% лиц старше 85 лет демонстрируют при обследовании тот или иной тип патологии, подобной БП. Симптомы БП вызваны потерей нервных клеток в определенной области мозга, называемой базальными ганглиями. Потеря этих клеток в конечном счете приводит к потере нейронов, продуцирующих дофамин, что приводит к характерным симптомам БП. Патологические изменения состоят из включений внутри нейронов, называемых тельцами Леви. Универсальной особенностью этих включений является наличие накопленного белка, называемого альфа-синуклеином. Причина БП неизвестна. Генетика, вероятно, задействована в определенной части случаев, в то время как факторы окружающей среды также могут быть задействованы. Как и при БА, образование свободных радикалов и окислительный стресс в нервной системе считаются очень важным способствующим фактором. Во-первых, альфа-синуклеин содержит конечные продукты окислительного повреждения пероксинитритом (нитрованный альфа-синуклеин). Во-вторых, природный дофамин легко окисляет соединения с образованием свободных радикалов в нейронах. Возможно, что окислительный стресс на протяжении всей жизни приводит к потере нейронов с течением времени, что приводит к высокой частоте симптомов типа БП у пожилых людей (как отмечалось, некоторые симптомы обнаруживаются у 50% лиц старше 85 лет). Более раннее начало БП может наблюдаться у генетически предрасположенных или тех, кто подвергается воздействию определенных сред (токсинов, инфекций и т.д.). Опять же, баланс антиоксидантов / оксидантов может помочь предотвратить или уменьшить риск развития БП.
Список литературы: Окислительный стресс, нейродегенеративные заболевания (болезнь Альцгеймера, Паркинсона) и антиоксиданты (GSH)
Холливелл Б. Роль свободных радикалов в нейродегенеративных заболеваниях: терапевтические последствия для антиоксидантного лечения..
Марксбери, Р. Гипотеза окислительного стресса при болезни Альцгеймера. Свободный радик Биол Мед 1997;23: 134-47.
Пратико Д., Кларк К.М., Лиун Ф. и др. Усиление окислительного стресса мозга при умеренных когнитивных нарушениях: возможный предиктор болезни Альцгеймера.
Омар РА, Чиан Ю.Дж., Андорн А.К. и др. Повышают экспрессию, но снижают активность антиоксидантных ферментов при болезни Альцгеймера.
Ван Дайк К. Возможная роль пероксинитрита в развитии болезни Альцгеймера: простая гипотеза, которую можно было бы проверить более тщательно. Медицинские гипотезы .
Пэрис Д, Паркер Та, Таун Т и др. Роль пероксинитрита в вазоактивном и цитотоксическом эффектах бета-амилоидного пептида Альцгеймера-40.
Смит М.А., Ричи Харрис П.Л., Сэйр Л.М. и др. Широко распространенное повреждение, опосредованное пероксинитритом, при болезни Альцгеймера.
Чао К.С., Ху С. Фактор некроза опухоли-альфа усиливает нейротоксичность глутамата в культурах клеток головного мозга плода человека.
Се Зи, Вэй М, Морган и др. Пероксинитрит опосредует нейротоксичность бета-пептида амилоида-42 и активированной липополисахаридами микроглии.
Патрико Д., Рейсс П., Тан Л.Х. и др. Локальное и системное повышение перекисного окисления липидов после экспериментальной черепно-мозговой травмы средней тяжести.
Монтин Т.Дж., Марксбери Р.Р., Морроу Дж. Д. и др. Уровень F2-изопростана в спинномозговой жидкости повышается при болезни Альцгеймера.
Гермонпрез Л., Дюкрок К., Гвадри-Талармен Ю.М. Ингибирование синтеза ацетилхолина и нитрования тирозина, индуцированное пероксинитритом, по-разному предотвращается антиоксидантами.
Коппал Т., Дрейк Дж., Ятин С. и др. Индуцированные пероксинитритом изменения в белках синаптосомальной мембраны: понимание окислительного стресса при болезни Альцгеймера.
Лав С. Окислительный стресс при ишемии головного мозга. Патология головного мозга 1999; 9: 119-31.
Озарас Р., Тахан В., Айдын С. и др. N-ацетилцистеин ослабляет вызванный алкоголем окислительный стресс у крыс.
Окружной прокурор Баттерфилда. Амилоидный бета-пептид (1-42)-индуцированный окислительный стресс и нейротоксичность: последствия для нейродегенерации в головном мозге при болезни Альцгеймера. Обзор.
Габби М., Таубер М., Порат С. и др. Избирательная роль глутатиона в защите нейрональных клеток человека от апоптоза, индуцированного дофамином.
Каналы С, Касарехос М.Дж., де Бернардо С и др. Истощение глутатиона переключает нейротрофические эффекты оксида азота на гибель клеток в культурах среднего мозга: последствия для болезни Паркинсона.
Почернич К.Б., Лафонтен М., Баттерфилд Д.А. Повышение уровня глутатиона in vivo защищает от окисления белка в мозге крысы, вызванного свободными радикалами гидроксила.
Шульц Дж.Б., Линденау Дж., Сейфрид Дж. и др. Глутатион, окислительный стресс и нейродегенерация.
Баркатс М., Миллекамп С., Абриу П. и др. Сверхэкспрессия глутатионпероксидазы повышает устойчивость нейрональных клеток к Абета-опосредованной нейротоксичности.
Оливери Г., Байсанг Г., Мейер Ф. и др. N-ацетил-L-цистеин защищает клетки нейробластомы SHSY5Y от окислительного стресса и клеточной цитотоксичности: влияет на секрецию бета-амилоида и фосфорилирование тау.
Банаклоха ММ. Терапевтический потенциал N-ацетилцистеина при возрастных митохондриальных нейродегенеративных заболеваниях.