Здесь представлена модель того, как активная вирусная инфекция может привести к нескольким хроническим состояниям (болезням). Примерами таких состояний являются синдром хронической усталости (СХУ), фибромиалгия (ФМ), симптомы «после болезни Лайма«, хронические неврологические заболевания (например, рассеянный склероз). Могут быть и другие потенциальные ассоциации (все они потребуют дальнейших исследований), включая аутизм, синдром дефицита внимания, болезнь Паркинсона, деменцию (болезнь Альцгеймера) и т.д.
Базовая модель включает хроническую активную инфекцию вирусом герпеса человека 6 (HHV-6). Принципы этой модели включают следующие ключевые компоненты: активную вирусную инфекцию (HHV-6), нарушение иммунитета и аномальную циркуляцию.
Активная инфекция HHV-6
Существует восемь известных представителей семейства вирусов герпеса, которые заражают людей: вирус простого герпеса 1, вирус простого герпеса 2, вирус ветряной оспы, вирус Эпштейна-Барра, цитомегаловирус, HHV-6, HHV-7 и HHV-8. Все эти вирусы имеют несколько общих черт (вирусная структура, сходство ДНК и т.д.). Одной из наиболее важных особенностей этих вирусов является свойство латентности (покоя). После первичного заражения (первичное воздействие и заражение в первый раз) все эти вирусы переходят в состояние латентности (покоя). В более позднее время вирусы герпеса могут реактивироваться, при этом латентный вирус становится активным. Примерами реактивации являются рецидивирующие лихорадочные волдыри (простой герпес) и опоясывающий лишай (вирус ветряной оспы). Латентное (бездействующее) состояние находится под контролем иммунной системы. Здоровые люди, как правило, могут контролировать реактивацию благодаря эффективной иммунной системе. Потеря эффективных механизмов иммунного контроля может привести к реактивации любого из этих вирусов. Неясно (но вероятно), являются ли некоторые из этих вирусов более склонными к реактивации по сравнению с другими вирусами герпеса. HHV-6 (особенно HHV-6A) может быть более склонен к реактивации. Недавнее исследование пациентов, которые находились в состоянии иммунологического «стресса» после внезапной болезни или травмы, показало избирательную реактивацию HHV-6A по сравнению с другими вирусами герпеса, которые не реактивировались.
HHV-6 был обнаружен в 1986 году, хотя вирус, возможно, вызывал болезни человека на протяжении веков. Существует два варианта или подтипа HHV-6, обозначенных HHV-6A и HHV-6B. HHV-6B приобретается очень рано в жизни, обычно в возрасте 2 лет. Это вызывает розеолу у детей. Подавляющее большинство (> 95%) населения в целом переболело HHV-6B и является латентным носителем вируса. Известно, что HHV-6A не вызывает розеолу и, по-видимому, приобретается в более позднем возрасте (редко у детей). Кроме того, HHV-6A гораздо реже встречается у взрослых, чем HHV-6B, и, следовательно, гораздо меньший процент населения является его скрытым носителем.
Активный HHV-6A считается вероятным виновником многих из этих хронических заболеваний. Механизмы того, как активный вирус вызывает заболевание, обсуждаются ниже. Активная вирусная инфекция (HHV-6A) потенциально может возникнуть при первичной инфекции (first infection) или реактивации существующей латентной (бездействующей) инфекции. Реактивация может произойти, когда иммунная система теряет контроль над латентным вирусом, позволяя ему стать активным. Потеря контроля, вероятно, происходит, когда какое-то событие или болезнь приводят к подавлению иммунитета (даже если это временно). Примерами таких событий являются острая инфекция (грипп и т.д.), инфекционный мононуклеоз, хирургическое вмешательство, травма, токсическое воздействие, экстремальный острый стресс и хронический стресс. Интересно, что многие пациенты с СХУ или ФМ сообщают о таком событии, предшествующем появлению их симптомов. После активации HHV-6A может привести к постоянным проблемам (см. ниже). Вероятно, что активная инфекция HHV-6A является прерывистой, а не непрерывной, таким образом, активная вирусная инфекция является циклической (что может объяснить, почему симптомы часто повторяются при этих хронических заболеваниях). Лабораторное тестирование на активную инфекцию HHV-6 может быть непростым делом. Тесты на активную инфекцию (такие как ПЦР) доступны, но трудно отличить активную инфекцию от латентной. Кроме того, трудно отличить HHV-6A от HHV-6B.
Иммунная недостаточность
HHV-6 может привести к нескольким иммунным нарушениям. Во-первых, HHV-6 является вирусом, подавляющим иммунитет. Было показано, что in vitro (в пробирке) он инфицирует и отрицательно воздействует на Т-клетки и естественные киллеры (NK). Исследования у пациентов с СХУ ясно показали несколько иммунных нарушений, наиболее распространенной из которых является низкая функция NK. Было показано, что у пациентов с СХУ и лабораторными признаками активной инфекции HHV-6 функция NK значительно снижена. Таким образом, активная инфекция HHV-6 приводит к продолжающемуся подавлению иммунитета. Конечным результатом является порочный круг вирусной активации и подавления иммунитета.
Активная инфекция HHV-6 может также вызывать другие иммунные нарушения (включая активацию иммунитета). HHV-6 может индуцировать выработку провоспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухоли альфа (TNF альфа). Интересно, что, хотя HHV-6 индуцирует выработку TNF альфа, цитокин не приводит к контролю или разрешению активной вирусной инфекции. Этот цитокин (иммуномодулирующий белок, вырабатываемый лейкоцитами крови) может оказывать множество эффектов на воспаление, которое может быть вредным для клеток и тканей (повреждение клеток и /или гибель). Эти цитокины могут генерировать свободные радикалы, которые приводят к повреждению клеток (окислительное повреждение, окислительный стресс). Общим эффектом активной инфекции HHV-6 является значительное нарушение нормальных иммунных механизмов (подавление иммунитета, активация выработки цитокинов, окислительный стресс).
Другим важным аспектом иммунодефицита, вызванного вирусом, является потенциальная реактивация других скрытых инфекций. Примеры других инфекций, которые могут реактивироваться, включают другие вирусы герпеса, микоплазму, болезнь Лайма и т.д. Единственным примером, для которого реактивация, вероятно, довольно распространена, является вирус Эпштейна-Барр (активация EBV происходит в сочетании с HHV-6).
Нарушение кровообращения
Кровообращение является важнейшей характеристикой всех функций организма. Кровоток доставляет кислород и питательные вещества к клеткам и тканям (артериальное кровообращение). Кровоток также возвращает кровь обратно в сердце и легкие (венозное кровообращение) после удаления кислорода и образования продуктов метаболизма в тканях. У пациентов с СХУ и ФМ имеются данные о том, что снижение кровотока может быть продемонстрировано в различных тканях (особенно в мышцах и центральной нервной системе). Вероятно, это связано с микроциркуляцией (мелкие кровеносные сосуды – артериолы, капилляры и венулы). Недавно были выяснены причины уменьшения потока. Пациенты с этими хроническими заболеваниями подвержены гиперкоагуляции (низкий уровень активации свертывания крови). Эта активация свертывания приводит к образованию фибрина (густой крови) и, в конечном счете, к замедлению кровотока. Густая кровь и вялый ток могут привести ко многим симптомам (мышечная боль, мышечная слабость, усталость и «туман» в мозгу). Активная инфекция HHV-6, скорее всего, приводит к активации системы свертывания крови на низком уровне. Существует несколько различных механизмов, с помощью которых вирус может активировать систему свертывания крови и приводить к загустению крови. HHV-6 поражает эндотелиальные клетки (клетки, выстилающие кровеносные сосуды). Активная инфекция эндотелиальных клеток HHV-6 приводит к нарушению работы этих клеток, что, в свою очередь, активирует систему свертывания крови и вырабатывает избыток фибрина. Другим механизмом является выработка цитокинов, таких как TNF альфа (обсуждалось выше). Эти провоспалительные цитокины могут вызывать сильную активацию системы свертывания крови. Общий результат активации приводит к избыточному образованию фибрина и загустению крови. Однако это редко приводит к фактическому образованию тромбов (таким образом, это называется активацией свертывания крови «низкого уровня» в отличие от «высокого уровня»). Другими важными факторами, способствующими развитию синдрома гиперкоагуляции, являются наследственные факторы. Наследственные факторы, повышающие риск гиперкоагуляции, были обнаружены более чем у 75% пациентов с этими хроническими заболеваниями (данные нашего опыта и лабораторий Hemex). Хотя мы наблюдали любую из девяти различных наследственных аномалий, таких как низкий уровень белка S и резистентность к APC, три признака оказались наиболее распространенными в этой популяции пациентов. Эти три признака включают: повышенный уровень липопротеина (a) [Lp(a)], повышенный уровень ингибитора активации плазминогена 1 (PAI-1) и повышенный уровень фактора II (F II). Пациенты с наследственными факторами риска гиперкоагуляции могут иметь более выраженные симптомы и медленнее реагировать на лечение. Конечным результатом является снижение кровотока с потенциальной ишемией (повреждение тканей, окислительный стресс и т.д.). Последовательность событий, которые приводят к хроническому заболеванию из-за нарушения кровообращения, можно резюмировать следующим образом: активный вирус > активация свертывания крови > образование фибрина > густая кровь > снижение кровотока (циркуляции) > возникающие симптомы.
Резюме
Тремя компонентами являются активная инфекция HHV-6 (вероятно, вариант А), нарушение иммунитета и нарушение кровообращения (в результате активации свертывания крови на низком уровне). Эти ключевые компоненты прямо или косвенно приводят к хроническим заболеваниям, отмеченным выше. Симптомы возникают в результате плохого кровотока, повреждения клеток и сбоя в работе клеток / тканей. Процедуры направлены на эти элементы.
Список литературы – Хронические заболевания и HHV-6
Даль Х., Фьяртофт Г., Норстед Т. и др. Реактивация вируса герпеса человека 6 во время беременности.
Куртцке Дж.Ф. Эпидемиологические данные о рассеянном склерозе как инфекции. Клинический микробиол.
Бухвальд Д., Чейни П.Р., Петерсон Д.Л. и др. Хроническое заболевание, характеризующееся усталостью, неврологическими и иммунологическими расстройствами и активной инфекцией, вызванной вирусом герпеса человека 6 типа.
Зорензенон М., Рух Г. Ботта Г.А. и др. Активная инфекция HHV-6 у пациентов с синдромом хронической усталости из Италии: новые данные.
Ялчин С., Курацунэ Х., Ямагути К. и др. Распространенность вируса герпеса человека 6 вариантов А и В у пациентов с синдромом хронической усталости.