Молекулы главного комплекса гистосовместимости класса I представляют собой мембранные гликопротеины, которые обнаруживаются на поверхности практически всех клеток. Молекулы МНС класса I являются гетеродимерами, построенными из двух полипептидных цепей: тяжелой (45 000 Да) и нековалентно с ней связанной легкой цепей (12 000 Да).
Тяжелая цепь обладает высокой степенью полиморфизма, что определяет антигенные различия между молекулами главного комплекса гистосовместимости класса I у особей, принадлежащих к одному биологическому виду. Аллельный полиморфизм легких цепей проявляется в меньшей степени.
α-цепи молекул МНС класса I состоят приблизительно из 340 аминокислотных остатков, формирующих внеклеточную часть (домены α1, α2, α3), трансмембранную часть и внутрицитоплазматический хвост. Их кодируют гены локусов А, В, С.
β-цепь молекулы МНС класса I представляет собой β2-микроглобулин, состоящий из внеклеточного домена (100 аминокислотных остатков) и кодируемый геном, расположенным на 15-ой хромосоме.
Взаимное расположение α1- и α2-доменов в молекуле главного комплекса гистосовместимости класса I создает желоб, сформированный двумя α-спиралями («стены») и антипараллельными β-складками («дно»). Такая структура получила название пептидсвязывающей бороздки. Специфическая аминокислотная последовательность пептидсвязывающей бороздки удерживает в ней пептид. Таким образом, молекула МНС класса I презентует специфический пептид (процессированный антиген, состоящий из небольшого числа аминокислот) для его распознавания Т-клеточным антиген-распознающим рецептором.